隨著制藥工業(yè)的迅猛發(fā)展，以發(fā)酵法生產(chǎn)、不對稱催化和連續(xù)流為代表的綠色制藥越來越受到追捧。發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥是原料藥生產(chǎn)工藝的重要方式之一，發(fā)酵法生產(chǎn)的原料藥主要包括氨基酸類和抗生素類以及一些生物制品等，其中抗生素類又包括青霉素鹽、四環(huán)素鹽、紅霉素類、鏈霉素、慶大霉素等氨基糖苷類原料藥。它們通常是通過發(fā)酵和化學(xué)合成結(jié)合的半合成方式得到的。
由于發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)的技術(shù)特異性，部分原料藥采用發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥后的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全合成的，這也使一些制藥企業(yè)將該類產(chǎn)品獲得國家集采提供了產(chǎn)品基礎(chǔ)，甚至一些企業(yè)以發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥技術(shù)形成了核心競爭力并能在價格上碾壓競爭對手。與全合成的原料藥不同的是，發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥在普通原料藥基礎(chǔ)上增加了發(fā)酵過程的優(yōu)勢，但同時因發(fā)酵過程副產(chǎn)物多，存在酶或細(xì)胞組織殘留在原料藥中的可能性，這樣也增加了發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥品注冊難度。
本文主要淺談發(fā)酵法制酶生產(chǎn)工藝流程，以及在發(fā)酵過程中容易發(fā)生噬菌體污染的解決辦法。
1894年，美籍日本人高峰讓吉從米曲霉中制備得到α-淀粉酶開創(chuàng)了酶生產(chǎn)和應(yīng)用的先例。隨著人類對酶生產(chǎn)的進(jìn)一步認(rèn)識和發(fā)展，現(xiàn)已能從動、植物提取和微生物發(fā)酵得到酶。現(xiàn)如今原料藥發(fā)酵過程所用到的微生物來源的酶一般制備流程見下圖。
微生物發(fā)酵產(chǎn)酶的工藝流程
作為原料藥生產(chǎn)工藝的一部分，發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥兩個過程均必須遵照執(zhí)行相應(yīng)的GMP基本條款，如ICHQ7的第18章節(jié)和中國GMP2010年版附錄原料藥中第10章采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求。GMP基本條款中提出的要求同時是申報資料中的工藝描述重點。
在酶的生產(chǎn)過程中，可能受到微生物污染的環(huán)節(jié)通常是發(fā)酵過程和提取精制過程。
為了控制微生物污染，以下措施可以采?。?br>
1. 原料和培養(yǎng)基控制：確保原料和培養(yǎng)基的質(zhì)量，避免微生物污染源的引入。選擇高質(zhì)量的原料和純凈的培養(yǎng)基，進(jìn)行必要的消毒和殺菌處理。
2. 發(fā)酵條件控制：嚴(yán)格控制發(fā)酵過程的溫度、pH值、通氣和攪拌等條件，以地抑制微生物的生長。定期監(jiān)測發(fā)酵罐、管道和設(shè)備的衛(wèi)生狀況，進(jìn)行必要的清潔和消毒操作。
3. 提取和精制控制：在提取和精制過程中，確保使用的設(shè)備和工具經(jīng)過清潔和消毒。注意操作的嚴(yán)密性，防止微生物的交叉污染。
4. 定期監(jiān)測和檢測：定期對發(fā)酵過程、分離過程和純化后的酶產(chǎn)品進(jìn)行微
生物檢測，包括菌落計數(shù)和菌種鑒定等。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時采取控制措施，如調(diào)整發(fā)酵條件、增加消毒步驟等。
5. 環(huán)境控制：在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)嚴(yán)格控制衛(wèi)生條件，保持潔凈度和消毒狀態(tài)。員工應(yīng)遵循良好的衛(wèi)生習(xí)慣，并接受培訓(xùn)，以減少微生物污染的風(fēng)險。
通過以上措施，可以有效控制酶的生產(chǎn)過程中的微生物污染，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。
潤聯(lián)從事發(fā)酵生產(chǎn)數(shù)十年，熟悉噬菌體污染的綜合解決方案，具備豐富的一線操作實踐經(jīng)驗，能夠徹底殺滅和解決噬菌體問題。依托諾沃賽德噬菌體清除劑為用戶量身定制符合實際條件的低成本噬菌體污染解決方案。
潤聯(lián)發(fā)酵企業(yè)微生物污染去除方案具有以下優(yōu)點：
1、發(fā)酵車間或?qū)嶒炇艺w房間快速殺滅噬菌體、雜菌等污染，具備廣譜的殺菌效果；
2、快速高效省時，當(dāng)天滅菌即可當(dāng)天投產(chǎn)使用；
3、殺滅噬菌體效果達(dá)到＞99.999%，并且是比較徹底全面覆蓋；
4、消殺全過程無需人員值守，自動化工作，可在外面遠(yuǎn)程控制，動態(tài)實時監(jiān)控消殺過程；
5、專業(yè)化的服務(wù)方案及GMP規(guī)范指導(dǎo)，完善的效力驗證文件及報告；
6、高效的同時兼具環(huán)保安全，人員友好的特點；
7、常溫滅菌方式，非高溫高壓；
8、不改變產(chǎn)品本身質(zhì)量、口味和顏色；
9、提高發(fā)酵成功率。
針對發(fā)酵法制酶過程中發(fā)生的噬菌體污染及其他雜菌污染問題，潤聯(lián)可提供專業(yè)的噬菌體污染解決方案。
全國服務(wù)及合作熱線：黃工18938977869 微信同號
由于發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)的技術(shù)特異性，部分原料藥采用發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥后的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全合成的，這也使一些制藥企業(yè)將該類產(chǎn)品獲得國家集采提供了產(chǎn)品基礎(chǔ)，甚至一些企業(yè)以發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥技術(shù)形成了核心競爭力并能在價格上碾壓競爭對手。與全合成的原料藥不同的是，發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥在普通原料藥基礎(chǔ)上增加了發(fā)酵過程的優(yōu)勢，但同時因發(fā)酵過程副產(chǎn)物多，存在酶或細(xì)胞組織殘留在原料藥中的可能性，這樣也增加了發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥品注冊難度。
本文主要淺談發(fā)酵法制酶生產(chǎn)工藝流程，以及在發(fā)酵過程中容易發(fā)生噬菌體污染的解決辦法。1894年，美籍日本人高峰讓吉從米曲霉中制備得到α-淀粉酶開創(chuàng)了酶生產(chǎn)和應(yīng)用的先例。隨著人類對酶生產(chǎn)的進(jìn)一步認(rèn)識和發(fā)展，現(xiàn)已能從動、植物提取和微生物發(fā)酵得到酶。現(xiàn)如今原料藥發(fā)酵過程所用到的微生物來源的酶一般制備流程見下圖。
微生物發(fā)酵產(chǎn)酶的工藝流程
作為原料藥生產(chǎn)工藝的一部分，發(fā)酵法制酶和發(fā)酵法生產(chǎn)原料藥兩個過程均必須遵照執(zhí)行相應(yīng)的GMP基本條款，如ICHQ7的第18章節(jié)和中國GMP2010年版附錄原料藥中第10章采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求。GMP基本條款中提出的要求同時是申報資料中的工藝描述重點。
在酶的生產(chǎn)過程中，可能受到微生物污染的環(huán)節(jié)通常是發(fā)酵過程和提取精制過程。
為了控制微生物污染，以下措施可以采?。?br>
1. 原料和培養(yǎng)基控制：確保原料和培養(yǎng)基的質(zhì)量，避免微生物污染源的引入。選擇高質(zhì)量的原料和純凈的培養(yǎng)基，進(jìn)行必要的消毒和殺菌處理。
2. 發(fā)酵條件控制：嚴(yán)格控制發(fā)酵過程的溫度、pH值、通氣和攪拌等條件，以地抑制微生物的生長。定期監(jiān)測發(fā)酵罐、管道和設(shè)備的衛(wèi)生狀況，進(jìn)行必要的清潔和消毒操作。
3. 提取和精制控制：在提取和精制過程中，確保使用的設(shè)備和工具經(jīng)過清潔和消毒。注意操作的嚴(yán)密性，防止微生物的交叉污染。
4. 定期監(jiān)測和檢測：定期對發(fā)酵過程、分離過程和純化后的酶產(chǎn)品進(jìn)行微
生物檢測，包括菌落計數(shù)和菌種鑒定等。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時采取控制措施，如調(diào)整發(fā)酵條件、增加消毒步驟等。
5. 環(huán)境控制：在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)嚴(yán)格控制衛(wèi)生條件，保持潔凈度和消毒狀態(tài)。員工應(yīng)遵循良好的衛(wèi)生習(xí)慣，并接受培訓(xùn)，以減少微生物污染的風(fēng)險。
通過以上措施，可以有效控制酶的生產(chǎn)過程中的微生物污染，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。
潤聯(lián)從事發(fā)酵生產(chǎn)數(shù)十年，熟悉噬菌體污染的綜合解決方案，具備豐富的一線操作實踐經(jīng)驗，能夠徹底殺滅和解決噬菌體問題。依托諾沃賽德噬菌體清除劑為用戶量身定制符合實際條件的低成本噬菌體污染解決方案。
潤聯(lián)發(fā)酵企業(yè)微生物污染去除方案具有以下優(yōu)點：
1、發(fā)酵車間或?qū)嶒炇艺w房間快速殺滅噬菌體、雜菌等污染，具備廣譜的殺菌效果；
2、快速高效省時，當(dāng)天滅菌即可當(dāng)天投產(chǎn)使用；
3、殺滅噬菌體效果達(dá)到＞99.999%，并且是比較徹底全面覆蓋；
4、消殺全過程無需人員值守，自動化工作，可在外面遠(yuǎn)程控制，動態(tài)實時監(jiān)控消殺過程；
5、專業(yè)化的服務(wù)方案及GMP規(guī)范指導(dǎo)，完善的效力驗證文件及報告；
6、高效的同時兼具環(huán)保安全，人員友好的特點；
7、常溫滅菌方式，非高溫高壓；
8、不改變產(chǎn)品本身質(zhì)量、口味和顏色；
9、提高發(fā)酵成功率。
針對發(fā)酵法制酶過程中發(fā)生的噬菌體污染及其他雜菌污染問題，潤聯(lián)可提供專業(yè)的噬菌體污染解決方案。
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