近日，姜雨教授團隊在基因組學研究領域取得重要進展，成功鑒定出能夠顯著影響家牛體型和生長速度的關鍵基因突變。相關研究成果已發(fā)表于國際知名期刊《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》（GPB），為肉牛高效育種提供了精準的靶點，同時也能用于其他畜禽的體型改良。
研究團隊基于現(xiàn)有基因組數(shù)據(jù)，創(chuàng)新性地采用祖先重組圖分析方法，追溯了家?；蚪M變異過去約1000年的變化特征，鎖定了與體型增加緊密相關的LCORL和STC2兩個基因座。在中歐地區(qū)西門塔爾和夏洛萊肉牛品種中發(fā)現(xiàn)位于LCORL基因的移碼突變（rs384548488，ACT→A），其日增重平均增加了71克。該變異導致LCORL基因的一種轉錄本（PALI2）丟失PIP功能域，從而顯著減弱PRC2復合物介導的H3K27me3修飾，加速個體生長。在中歐山地血統(tǒng)的原始褐牛及其衍生品種中，該等位基因接近固定，而在英國肉牛中幾乎缺失，體現(xiàn)了近期的人工選擇即能在品種間刻畫出強烈的等位基因頻率差異。為驗證這些基因變異的功能，研究人員在小鼠中使用CRISPR?Cas9技術模擬家牛中的rs384548488突變，證實純合突變小鼠九周齡體重平均增幅可達約11%，且組織H3K27me3水平顯著下降，揭示了突變通過影響組蛋白修飾而促進生長的分子機制。
該研究最引人矚目的發(fā)現(xiàn)之一是，導致LCORL基因中PIP結構域丟失的突變不僅在家牛群體中呈現(xiàn)顯著的受選擇模式，而且在綿羊、山羊、豬、馬、犬、兔和雞等七個馴化物種中以相似的形式獨立出現(xiàn)，構成了橫跨八大經(jīng)濟動物的趨同受選擇景觀。在豬中，與之功能等效的變異是rs69723117，歐洲主要肉用商用品系比如杜洛克豬、約克夏豬、長白豬，幾乎全部固定該等位基因。而亞洲及歐洲野豬中僅在一只烏克蘭野豬檢測到該突變，體現(xiàn)了強烈的育種選擇。家養(yǎng)綿羊中導致LCORL基因丟失PIP結構域丟失的突變，則是在6號染色體38076935?38076936 bp 位置上的10 bp 缺失。野生綿羊中未檢測到該突變。具有該突變型等位基因的美利奴羊群體在LCORL基因座呈現(xiàn)出顯著延長的單倍型片段，表明近期的選擇清掃特征。在兔中，2號染色體8433339 bp位置是一個導致LCORL基因丟失PIP結構域的插入突變。該突變在大體型的新西蘭大白兔和巨型花明兔中幾乎固定，但是在體型較小的荷蘭兔中頻率只有0.11。雞群體內出現(xiàn)了無義突變rs317817652，該變異在紅原雞的滇南亞種中頻率約0.19，而在其他四個亞種中缺失。中國地方雞的全基因組關聯(lián)分析表明，攜帶該等位基因的個體在多個生長性狀上具有統(tǒng)計學顯著的增大效應。此外，在山羊、馬和犬的基因組中亦檢測到導致LCORL的PIP結構域完全丟失的截短突變，既往研究報道這些突變分別與山羊肩高、馬體尺和狗體型增大相關。綜合來看，在牛、綿羊、山羊、豬、馬、犬、兔和雞中，LCORL基因丟失PIP結構域趨同導致個體生長增加。這種反復獨立的遺傳變異強調了其在家養(yǎng)動物生長性狀中的高可重復性與高安全性，為基因編輯育種提供了寶貴的天然模板。
除LCORL外，作者還在英國海福特和安格斯肉牛中發(fā)現(xiàn)位于STC2基因的錯義突變A60P（rs42661323），與不含此基因突變的相比，其日增重平均增加了31克。STC2蛋白作為胰島素樣生長因子活性負調控因子，其A60P替換預計削弱與PAPPA蛋白的結合，降低對IGF信號的抑制。在基因編輯小鼠中，這一單堿基替換同樣表現(xiàn)出劑量依賴的體重和體長增長，純合突變小鼠九周齡體重大約增加11%。
該研究從基因至個體、從家畜到嚙齒動物的系統(tǒng)驗證充分說明：LCORL移碼突變和STC2錯義突變共同構成了影響哺乳動物體型的關鍵遺傳因素，其中前者通過八個家養(yǎng)物種的平行基因截短事件彰顯了突變性狀選擇的高可重復性，后者則揭示了生長軸另一層面的調控潛力。作者指出，這兩處天然變異既來源于長期人工選擇，又在功能驗證中顯示出安全且顯著的表型增益，因而為未來基于基因編輯的精準育種提供了可直接轉化的候選位點，同時也為理解生長相關基因在不同物種間的適應性演化提供了新范式。該研究由姜雨教授主導，博士生白鳳庭和博士后蔡鈺東為共同第一作者，得到國家重點研發(fā)計劃（2022YFF1000100, 2023YFD1300402）、國家自然科學基金（U21A20120）和陜西省畜禽育種“兩鏈”融合重點項目（2022GD-TSLD-46-0401）的資助。
原文鏈接：https://academic.oup.com/gpb/advance-article/doi/10.1093/gpbjnl/qzaf025/8081792
日期：2025-08-15
研究團隊基于現(xiàn)有基因組數(shù)據(jù)，創(chuàng)新性地采用祖先重組圖分析方法，追溯了家?；蚪M變異過去約1000年的變化特征，鎖定了與體型增加緊密相關的LCORL和STC2兩個基因座。在中歐地區(qū)西門塔爾和夏洛萊肉牛品種中發(fā)現(xiàn)位于LCORL基因的移碼突變（rs384548488，ACT→A），其日增重平均增加了71克。該變異導致LCORL基因的一種轉錄本（PALI2）丟失PIP功能域，從而顯著減弱PRC2復合物介導的H3K27me3修飾，加速個體生長。在中歐山地血統(tǒng)的原始褐牛及其衍生品種中，該等位基因接近固定，而在英國肉牛中幾乎缺失，體現(xiàn)了近期的人工選擇即能在品種間刻畫出強烈的等位基因頻率差異。為驗證這些基因變異的功能，研究人員在小鼠中使用CRISPR?Cas9技術模擬家牛中的rs384548488突變，證實純合突變小鼠九周齡體重平均增幅可達約11%，且組織H3K27me3水平顯著下降，揭示了突變通過影響組蛋白修飾而促進生長的分子機制。
該研究最引人矚目的發(fā)現(xiàn)之一是，導致LCORL基因中PIP結構域丟失的突變不僅在家牛群體中呈現(xiàn)顯著的受選擇模式，而且在綿羊、山羊、豬、馬、犬、兔和雞等七個馴化物種中以相似的形式獨立出現(xiàn)，構成了橫跨八大經(jīng)濟動物的趨同受選擇景觀。在豬中，與之功能等效的變異是rs69723117，歐洲主要肉用商用品系比如杜洛克豬、約克夏豬、長白豬，幾乎全部固定該等位基因。而亞洲及歐洲野豬中僅在一只烏克蘭野豬檢測到該突變，體現(xiàn)了強烈的育種選擇。家養(yǎng)綿羊中導致LCORL基因丟失PIP結構域丟失的突變，則是在6號染色體38076935?38076936 bp 位置上的10 bp 缺失。野生綿羊中未檢測到該突變。具有該突變型等位基因的美利奴羊群體在LCORL基因座呈現(xiàn)出顯著延長的單倍型片段，表明近期的選擇清掃特征。在兔中，2號染色體8433339 bp位置是一個導致LCORL基因丟失PIP結構域的插入突變。該突變在大體型的新西蘭大白兔和巨型花明兔中幾乎固定，但是在體型較小的荷蘭兔中頻率只有0.11。雞群體內出現(xiàn)了無義突變rs317817652，該變異在紅原雞的滇南亞種中頻率約0.19，而在其他四個亞種中缺失。中國地方雞的全基因組關聯(lián)分析表明，攜帶該等位基因的個體在多個生長性狀上具有統(tǒng)計學顯著的增大效應。此外，在山羊、馬和犬的基因組中亦檢測到導致LCORL的PIP結構域完全丟失的截短突變，既往研究報道這些突變分別與山羊肩高、馬體尺和狗體型增大相關。綜合來看，在牛、綿羊、山羊、豬、馬、犬、兔和雞中，LCORL基因丟失PIP結構域趨同導致個體生長增加。這種反復獨立的遺傳變異強調了其在家養(yǎng)動物生長性狀中的高可重復性與高安全性，為基因編輯育種提供了寶貴的天然模板。
除LCORL外，作者還在英國海福特和安格斯肉牛中發(fā)現(xiàn)位于STC2基因的錯義突變A60P（rs42661323），與不含此基因突變的相比，其日增重平均增加了31克。STC2蛋白作為胰島素樣生長因子活性負調控因子，其A60P替換預計削弱與PAPPA蛋白的結合，降低對IGF信號的抑制。在基因編輯小鼠中，這一單堿基替換同樣表現(xiàn)出劑量依賴的體重和體長增長，純合突變小鼠九周齡體重大約增加11%。
該研究從基因至個體、從家畜到嚙齒動物的系統(tǒng)驗證充分說明：LCORL移碼突變和STC2錯義突變共同構成了影響哺乳動物體型的關鍵遺傳因素，其中前者通過八個家養(yǎng)物種的平行基因截短事件彰顯了突變性狀選擇的高可重復性，后者則揭示了生長軸另一層面的調控潛力。作者指出，這兩處天然變異既來源于長期人工選擇，又在功能驗證中顯示出安全且顯著的表型增益，因而為未來基于基因編輯的精準育種提供了可直接轉化的候選位點，同時也為理解生長相關基因在不同物種間的適應性演化提供了新范式。該研究由姜雨教授主導，博士生白鳳庭和博士后蔡鈺東為共同第一作者，得到國家重點研發(fā)計劃（2022YFF1000100, 2023YFD1300402）、國家自然科學基金（U21A20120）和陜西省畜禽育種“兩鏈”融合重點項目（2022GD-TSLD-46-0401）的資助。
原文鏈接：https://academic.oup.com/gpb/advance-article/doi/10.1093/gpbjnl/qzaf025/8081792
日期：2025-08-15
