近日，浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院陳衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)在國際自由基生物學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Redox Biology》（IF5 12.038）上發(fā)表研究論文“Ethyl carbamate triggers ferroptosis in liver through inhibiting GSH synthesis and suppressing Nrf2 activation”。該研究揭示了發(fā)酵食品中潛在危害物-氨基甲酸乙酯激活鐵死亡途徑誘發(fā)肝臟氧化損傷的作用機(jī)制。研究結(jié)果對(duì)氨基甲酸乙酯引發(fā)氧化損傷的作用機(jī)制和可能的防治措施提供了理論依據(jù)和新靶標(biāo)。
氨基甲酸乙酯（Ethyl Carbamate, EC）是發(fā)酵食品在生產(chǎn)加工過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將EC列為2A類致癌物。發(fā)酵食品如泡菜、腐乳、黃酒、白蘭地等因其良好的風(fēng)味深受消費(fèi)者喜愛，在全球范圍內(nèi)銷量日益增長，但EC對(duì)人類健康的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視?，F(xiàn)有研究表明，肝臟是EC重要的靶器官之一，其具體的毒性效應(yīng)與作用機(jī)制尚不明確。因此，深入開展EC的毒性機(jī)理研究，對(duì)EC的安全防控及提高發(fā)酵食品的安全性具有重要意義。
鐵死亡是一種細(xì)胞內(nèi)鐵依賴的新型細(xì)胞死亡形式，不同于凋亡、壞死，以脂質(zhì)過氧化為特征，與部分肝臟病理狀態(tài)相關(guān)。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)EC處理會(huì)引起肝臟細(xì)胞過度氧化應(yīng)激，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EC處理導(dǎo)致肝臟細(xì)胞和動(dòng)物肝臟鐵含量和脂質(zhì)過氧化水平顯著升高，造成還原型GSH含量、GPX4和Ferritin蛋白表達(dá)水平下降，并引發(fā)炎癥相關(guān)因子NLRP3、IL-1β和TNFα水平增加和線粒體腫脹、膜受損和嵴消失，說明EC處理激活了肝臟鐵死亡過程。采用鐵死亡、凋亡和壞死抑制劑處理，發(fā)現(xiàn)只有鐵死亡抑制劑（Fer-1）能有效恢復(fù)Ferritin和GPX4蛋白表達(dá)水平，提高還原型GSH含量，并抑制了脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞毒性，表明鐵死亡是EC觸發(fā)肝臟毒性的主要原因；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EC處理顯著抑制了GSH生物合成關(guān)鍵蛋白（GCLC和SLC7A11）表達(dá)水平，說明EC通過抑制GSH合成引發(fā)鐵死亡。Nrf2是細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄因子之一，也是鐵死亡的重要調(diào)控因子，Nrf2蛋白激活可通過上調(diào)SLC7A11和GCLC表達(dá)增強(qiáng)GSH合成。研究發(fā)現(xiàn)EC能降低鐵死亡關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白Nrf2活性，抑制Nrf2磷酸化修飾以及細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)，并減少了下游HO-1和NQO1蛋白含量，而Nrf2激動(dòng)劑處理緩解了EC誘導(dǎo)的肝臟毒性。以上結(jié)果表明，EC通過抑制Nrf2轉(zhuǎn)錄活性和阻斷GSH合成途徑激活了肝臟鐵死亡過程。
上述研究結(jié)果為發(fā)酵食品中潛在危害物氨基甲酸乙酯引發(fā)氧化損傷的作用機(jī)制和可能的防治措施提供了理論依據(jù)和新靶標(biāo)，有助于構(gòu)建食品安全主動(dòng)防控體系，保障人民“舌尖上的安全”。
陳衛(wèi)教授為本文的通訊作者，博士后徐陽和博士生李玉婷為本文第一作者。本研究獲得了浙江省杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金和博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231722001215
日期：2022-06-07
氨基甲酸乙酯（Ethyl Carbamate, EC）是發(fā)酵食品在生產(chǎn)加工過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將EC列為2A類致癌物。發(fā)酵食品如泡菜、腐乳、黃酒、白蘭地等因其良好的風(fēng)味深受消費(fèi)者喜愛，在全球范圍內(nèi)銷量日益增長，但EC對(duì)人類健康的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視?，F(xiàn)有研究表明，肝臟是EC重要的靶器官之一，其具體的毒性效應(yīng)與作用機(jī)制尚不明確。因此，深入開展EC的毒性機(jī)理研究，對(duì)EC的安全防控及提高發(fā)酵食品的安全性具有重要意義。
鐵死亡是一種細(xì)胞內(nèi)鐵依賴的新型細(xì)胞死亡形式，不同于凋亡、壞死，以脂質(zhì)過氧化為特征，與部分肝臟病理狀態(tài)相關(guān)。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)EC處理會(huì)引起肝臟細(xì)胞過度氧化應(yīng)激，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EC處理導(dǎo)致肝臟細(xì)胞和動(dòng)物肝臟鐵含量和脂質(zhì)過氧化水平顯著升高，造成還原型GSH含量、GPX4和Ferritin蛋白表達(dá)水平下降，并引發(fā)炎癥相關(guān)因子NLRP3、IL-1β和TNFα水平增加和線粒體腫脹、膜受損和嵴消失，說明EC處理激活了肝臟鐵死亡過程。采用鐵死亡、凋亡和壞死抑制劑處理，發(fā)現(xiàn)只有鐵死亡抑制劑（Fer-1）能有效恢復(fù)Ferritin和GPX4蛋白表達(dá)水平，提高還原型GSH含量，并抑制了脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞毒性，表明鐵死亡是EC觸發(fā)肝臟毒性的主要原因；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EC處理顯著抑制了GSH生物合成關(guān)鍵蛋白（GCLC和SLC7A11）表達(dá)水平，說明EC通過抑制GSH合成引發(fā)鐵死亡。Nrf2是細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄因子之一，也是鐵死亡的重要調(diào)控因子，Nrf2蛋白激活可通過上調(diào)SLC7A11和GCLC表達(dá)增強(qiáng)GSH合成。研究發(fā)現(xiàn)EC能降低鐵死亡關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白Nrf2活性，抑制Nrf2磷酸化修飾以及細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)，并減少了下游HO-1和NQO1蛋白含量，而Nrf2激動(dòng)劑處理緩解了EC誘導(dǎo)的肝臟毒性。以上結(jié)果表明，EC通過抑制Nrf2轉(zhuǎn)錄活性和阻斷GSH合成途徑激活了肝臟鐵死亡過程。
上述研究結(jié)果為發(fā)酵食品中潛在危害物氨基甲酸乙酯引發(fā)氧化損傷的作用機(jī)制和可能的防治措施提供了理論依據(jù)和新靶標(biāo)，有助于構(gòu)建食品安全主動(dòng)防控體系，保障人民“舌尖上的安全”。
陳衛(wèi)教授為本文的通訊作者，博士后徐陽和博士生李玉婷為本文第一作者。本研究獲得了浙江省杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金和博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231722001215
日期：2022-06-07
